谈支气管哮喘的发病机制

摘要：支气管哮喘(bronchialasthma,简称哮喘)是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜**粒细胞和T淋巴细胞参与的慢*气道炎症,与多基因遗传有关,同时受遗传因素和环境因素的双重影响。长期以来的研究结果认为,它是气道慢*炎症*疾病,但确切的病因及发病机制仍不清楚。近年来随着生物学、遗传学、免疫学等方面研究的飞速发展,人们提出了许多新论点和观念,本文就哮喘发病机制的研究进行了综述。

关键词:哮喘;发病机制;多种细胞

哮喘常见的症状和体征有:反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽,广泛的呼气相为主的哮鸣音,呼气延长。以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道病毒感染角度、神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘的发病机制作一综述。

1气道炎症形成机制

1.1肥大细胞(MC):

MC被认为在哮喘发病中起着关键作用,可是最近*MC在接触变应原后的迟发哮喘反应(LAR)和气道高反应*(AHR)的发生中作用甚微。

1.2嗜**粒细胞(EOS):

哮喘患者气道的EOS浸润是其特征之一。现已证实嗜*粒细胞表面(主要是低密度嗜*粒细胞)有大量的低亲合力IgE受体(FcεRЦ),可通过IgE介导激活而释放气道上皮毒*物质、炎*介质、细胞因子和活*氧参与气道变应*炎症的调节。

1.3T-淋巴细胞

目前研究显示,T细胞免疫耐受的丢失以及TH1/TH2失衡是哮喘发病的关键因素。而黏膜发生的抗炎机制主要包括1)变应原激活诱导的T细胞耐受,这又涉及产生IL-10的变应原特异*CD4调节T细胞的生成和抗原特异*T细胞的删除;2)TH1/TH2的平衡:GATA-3是一种选择*在TH2表达的转录因子,与IL-5启动子的转录激活区结合而诱导IL-5的转录激活。而Tbet也是一种重要的转录因子,在控制T细胞介导的黏膜免疫炎症中起关键*作用,其缺陷可导致T细胞依赖*的,伴有IL-13和IL-4释放增加的AHR。因此,GATA-3/Tbet的平衡决定了T细胞在黏膜表面的命运,决定了TH1/TH2平衡的稳定*。

2气道的神经一受体调节机制

2.1肾上腺能胆碱能神经一受体失衡机制

β2受体功能低下和迷走神经功能亢进或同时伴有α-肾上腺素能神经的反应*增加,可使支气管平滑肌收缩,腺体分泌增多,哮喘发作。

2.2非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源*炎症

非肾上腺素能非胆碱能(non-adrenergicnon-cholinergic,NANC)神经系统可分为抑制*NANC神经系统(i-NANC)及兴奋*NANC神经系统(e-NANC)

2.2.1i-NANC功能i-NANC可能是人类唯一的舒张支气管的神经,其神经递质为VIP和NO。VIP是对人类气道的一种强力松弛剂,这种肽如被炎症细胞释放的酶加速降解,可能减弱胆碱能神经的制约作用,从而导致支气管收缩效应加重。NO是由内皮细胞释放的血管活*物质,可介导血管的舒张反应。在哮喘发病机制中,NO具有自相矛盾的双重作用,一方面可舒张肺血管和支气管平滑肌,使哮喘症状减轻,另一面大量NO合成使其毒*作用加强,由于作为神经递质的NO减少,造成i-NANC神经功能缺陷使支气管扩张受抑,收缩作用增强,导致支气管痉挛。

2.2.2e-NANC异常e-NANC在解剖上相当于感觉神经C纤维。其神经递质为感觉神经肽,包括SP、NKA、NKB、降钙素基因相关肽(CGRP)。它们可能是通过局部轴索反射而释放的。轴索反射可促使局部上皮损伤的炎症扩散,形成神经源*炎症而招致支气管高反应*。气道上皮细胞含有中*肽链内切酶(脑菲肽酶),它可迅速裂解SP和NKA,哮喘时上皮细胞脱落将大大加强气道中感觉神经肽的作用。

3哮喘的遗传学机制

最近研究表明,人类Tim1基因位于5号染*体5q33.2,被认为与哮喘发病相关的一些细胞因子基因即位于这一染*体区域,Tim1基因产物表达在T细胞上,通过影响CD4T细胞的分化来调节T细胞白细胞介素4(IL-4)的产生、Th2细胞的分化以及AHR的发生发展。

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